Precision medicine for liver cancer

바이오메디컬 공학 수업 레포트

 

정밀 의료(Precision medicine)는 개인의 유전정보, 환경, 생활 습관 등 환자 개인의 가변성을 고려하여 질병의 조기 진단, 예방 및 처방을 하여 효율성을 극대화하는 것을 말한다. 과거에는 진료 기록과 같은 빅데이터가 있더라도, 사람의 힘으로 이 방대한 데이터를 면밀하게 분석하고 통계적으로 유의미한 모델을 만들어내기가 어려운 경우가 많았다. 때문에 현실적으로 전문가의 직관이나 경험치에 의존할 수 밖에 없었고, 약물 반응성에 대한 부작용을 겪는 환자들 또한 많았다. 하지만 이제 우리는 막강한 연산 능력과 저장 능력뿐만 아니라, 다양한 방식의 인공지능까지 활용할 수 있으므로 의료 빅데이터를 일일이 분석하여 적합한 수학적인 모델을 만들어 개인별 맞춤 의학을 제공할 수 있다.

충분한 양의 유전체 데이터 확보와 유전체 정보기반 의료 시스템을 구축하여 개인의 유전자 정보를 활용한 질병의 예방 및 진단, 맞춤형 의료 서비스, 라이프스타일을 제시하고자 한다. 개인에 대한 정보가 많을 수록 더 정확한 질병 예측이 가능하다. 그렇기 때문에 개인의 생활 습관, 환경, 유전자 등등의 정보를 저장, 관리 할 수 있는 AI, Big data 등 다양한 기술이 필요하다. 개인에 대한 정보를 저장하는 포맷은 EMR(Electronic Medical Record), lifelog(생활습관), 유전정보 데이터(genomic data) 등이 있다. 이전에는 lifelog에 대한 개인의 정보를 설문조사를 통해 수집했지만, 기술의 발전으로 wearable device 또는 microbiome 분석 등을 통해 개인의 생활습관에 대한 데이터를 수집할 수 있다.

개인에게서 얻을 수 있는 Genome, behavior, life style 이 세 정보를 수집, 분석해 간암을 예측하는 방법을 설계 하고자 한다. 우선 유전 정보는 환경, 생활 습관과는 달리 고정되어 있는 값이기 때문에 인생에 딱 한 번만 검사하면 된다. 유전 정보를 해독, 분석하는 방법에는 WGS(whole genome seq)을 사용한다. WGS는 전체 유전체를 모두 분석하는 방법인데, 유전체를 전부 검사하기 때문에 검사 단가가 비싸다는 단점이 있지만, 특정 SNP(Single Nucleotide Polymorphism) 1개가 질환과 연관될 수도 있지만, 그러한 질병은 매우 한정적이고, 대부분의 유전과 관련한 질병은 여러 SNP 의 조합과 상호작용을 통해 발병되는 경우가 많기 때문에 암을 포함한 다른 질병들의 예측을 위해 유전체의 모든 데이터를 분석을 할 필요성이 있기 때문에 전체적인 데이터를 얻을 수 있는 WGS 이 적합하다. 또한 사용자의 유전체에 대한 정보를 얻을 수 있는 보완적인 방법으로써, 사용자의 EMR 데이터를 기반으로 사용자가 특정 질병에 대한 가족력의 유무에 대한 정보를 알 수 있고, 특정 질병에 대한 가족력이 있을 경우, 그 질병과 관련된 유전체 부분을 더 집중적으로 분석하는 식의 방식으로 정확성을 높일 수 있다. 고정되어 있는 정보인 유전체와는 달리, 개인의 생활 습관과 환경은 보다 변하기 쉽기 때문에 주기적인 데이터 수집을 통한 데이터 업데이트를 필요로 한다. 여기서 주기적인 데이터 수집을 위한 방법으로써 사용자에게 익숙하면서도 사용자에 대한 데이터를 수집이 쉬운 wearable device, Smartphone-Device 가 적합하다고 판단했다. Smartphone-Device 는 사용자가 직접 자신의 식생활 등에 대한 정보를 입력 가능한 Application을 통해 사용자의 생활 습관에 대한 정보를 수집 가능하도록 설계했고, wearable device 는 사용자의 위치 파악을 통한 생활습관, 환경에 대한 데이터 수집이 가능하도록 했다.  또한 wearable device, Smartphone-Device 를 통해 수집한 정보를 추가 및 보완하기 위한 방법으로 주기적인 사용자의 microbiome 의 수집과 분석이 이루어지면 좋을 것이라 생각했다. 그 이유는 장내 미생물과 개인의 생활 습관에 연관도가 높기 때문이다. 웨어러블 디바이스와 스마트폰이 장내미생물의 데이터보다 우선적으로 설계한 이유는 전자는 정보를 수시로 얻기 쉬운 반면, 장내 미생물은 그렇지 않기 때문이다. 그렇기 때문에 전자를 통한 정보가 보다 더 사용자의 최신의 정보를 얻기 쉽다고 판단했기 때문에 전자의 데이터에 더 우선순위를 두었다.

간암(liver cancer)은 말 그대로 간에 생기는 암이다. 대한민국에서 네번째로 많이 발생하는 암이고, 두 번째로 사망률이 높다. 그 만큼 많은 사람들이 간암에 걸릴 확률 또한 높고, 위험한 질병 중 하나이다. 간암을 예측하는 모델을 설계한 이유는 두 가지인데, 첫번째 이유는 간암은 다른 위장관 종양에 비해 자각 증상이 별로 없지만 위험군이 비교적 잘 알려져 있기 때문에 조기 진단이 보다 쉽다고 판단했기 때문이다. 두번째 이유는 우리 집에도 간암에 대한 가족력이 있기 때문에 주기적으로 병원에 가서 검사를 받고 있는데, 솔직히 이게 생각보다 귀찮기 때문에 내가 걸릴 확률이 있기는 한 건지 계속 검사를 받으러 다녀야 하는지 알아보고 싶었기 때문이다.

간암 진단을 받은 환자들의 생활습관, 유전 데이터, 환경에 대한 데이터들을 수집 후, Machine learning 을 통해 간암환자들에게서 공통적으로 나타나는 요소들을 기반으로 사용자의 데이터와 비교 후 간암 환자들과 사용자의 데이터가 얼마나 일치하는 지를 기반으로 사용자의 간암 확률을 계산할 수 있다. 아래에는 간암을 유발하는 요인들이며, 다수의 간암 환자들에게서 공통적으로 발견되는 데이터이다. 사용자의 간암 발생 확률을 예측하기 위해, 사용자의 생활습관, 유전정보 등 데이터가 각 간암을 환자들에게서 발견되는 요인들과 일치하는 것이 있는지 판단하는 방법과, 일치한다면 어떻게 발생 확률에 영향을 미치는 지에 대해 알아보도록 한다.

간경변증과 같은 만성 간질환은 그 원인에 관계없이 간암의 위험도가 높다.간암으로 진단받은 환자들의 데이터들을 연관성 측정(Associations) 한 결과 약 73~85%는 간경변증이 동반되어 있다고 알려져 있으며, 간경변증으로 사망한 환자를 부검해 보면 약 20%에서 간암이 발견되었다는 보고가 있다

. 간경변증의 원인은 지역별로 차이가 있어서 유럽이나 북미의 경우 C형간염과 음주로 인한 간경변증이 흔하지만, 아시아에서는 B형간염이 더 흔한 원인이다. 따라서 사용자의 거주지에 따라 적합한 간염의 검사가 필요하다고 생각한다. 환자의 위치는 wearable device를 통해 파악이 가능하다. 간경변증이 동반되어 있을 때 매년 약 1~6%의 비율로 간암으로 진행된다고 보고되고 있지만 염증 상태에서 반드시 경화 단계를 거쳐서 암이 발생하는 것이 아니기 때문에 만성 간염이 있다면 간암의 확률이 있다고 판단한다.

바이러스와 관련된 간경변증에서 간암이 발생하는 빈도는 연 3% 정도로 보고되어 있는데 유럽, 북미와 같은 서구 국가의 경우 연 1.5~2%인 것에 비해 B형간염바이러스의 호발 지역인 아시아에서는 연 3~7%까지도 보고되고 있다. 따라서 사용자의 국적 및 현재 거주지에 따라 사용자가 어떤 간염 바이러스를 가질 수 있는 지에 대한 가능성과 그에 따른 간암으로 이어질 수 있는 확률이 다르기 때문에, 다른 유형으로 분류해 분석할 필요가 있다. 간암으로 진단 받은 환자를 대상으로 하였을 때 HBsAg의 양성률은 약 68.6~76%이며, HCV Ab는 3.2~9.8%로 보고되었다. B형 간염 바이러스가 지속적인 감염 상태가 되면, HBV DNA가 숙주의 세포 내로 끼어 들어가거나 반복적인 만성 염증 유발 등의 여러 가지 경로를 통해 세포의 유전자 변화를 일으키고 이러한 상태에서 주위의 여러 인자와의 상승효과를 통해 간암이 유발될 수 있다. 따라서 HBV 감염이 있는 상태에서 고령이거나 간경변증이 있으면 간암의 발생확률이 매우 높다. 또한 남자, ALT 상승, AFP 상승, HCV와의 중복감염, 알코올 다량 섭취 등의 요소가 동반되어 있을 때에도 발생 확률이 높아지는데, 따라서 간암의 원인 중 b형 또는 c형 간염 바이러스 외 다른 요인(들)이 있을 경우 각 요인들의 간암 발생에 미치는 확률을 단순히 합하는 방식으로 계산하기보다 사용자가 다중의 요인들을 만족할 경우 사용자의 간암 위험도를 만족하는 요인들의 개수가 많아질수록 확률이 배로 증가하도록 설계한다. HCV 감염은 만성적인 감염이 되었을 때 간암 발생 위험도가 높아지는데, C형 감염 후 간의 섬유화가 발생하게 되면 그로부터 10~20년이 경과되면 간암으로 진행될 수 있다. 따라서 위의 증상이 나타난 사용자에게는 간암 발생 확률을 높이고, 지속적인 검사 및 치료와 적합한 생활환경을 필요로 한다는 결과를 보여준다. C형간염의 경우도 B형 간염 바이러스와 유사하게 고령, 간경변증, B형 간염 바이러스와의 중복감염이 중요 위험인자이며 바이러스 아형 등이 위험인자로 알려져 있다.

우리 몸의 해독기관인 간은 알코올에 의해 직접적인 손상을 입는 곳이다. 과도한 음주로 간 세포에 지방이 축적되면 알코올성 지방간이 생기게 되는데 이를 방치하면 간염으로 급속히 진행될 수 있다. 술을 완전히 끊지 못한다면 결국 간이 재생력을 상실해 딱딱하게 굳는 간경변증(간경화)이나 간암으로 악화될 수 있다. 또한 간암은 아세트알데히트 효소가 부족한 사람일수록 확률이 높다. 알코올이 분해되는 과정에서 생성된 아세트알데히드라는 독성물질이 혈관을 타고 온몸을 돌아다녀 간 손상 및 문제를 일으킨다. 사람마다 아세트알데히드 효소의 활성정도는 다른데 어떤 사람은 활성도가 매우 높아 아세트 알데하이드가 체내에 거의 축적이 안 되는 사람도 있다. 결국, 알코올 분해를 잘 하고 못하고의 차이는 아세트알데하이드 효소의 차이로 발생하며, 이것은 유전이다. 따라서 사용자의 알코올 분해능력을 유전자 검사를 통해 예측 가능하며 아세트 알데하이드 효소에 관련된 유전자는 ALDH1L2 와 ALDH16A1이 대표적이다. 그리고 그를 통해 얻어낸 결과를 통해 장내미생물 및 웨어러블 디바이스, 스마트폰을 이용하여 사용자의 음주량, 빈도와 사용자의 알코올 분해 능력을 계산해서 사용자의 간암을 유발하는 간경변증의 가능성 또는 발견이 가능하다.

비만이 있거나 이와 관련된 대사성 증후군이 있을 때 비알코올성 지방간염(steatohepatitis)이 발생할 수 있는데 이로 인한 간경변증이 진행했을 때 역시 간암의 위험도가 증가할 수 있다. 국내에서도 최근 당뇨와 비알코올성 지방간염의 빈도가 증가하기 시작하였기 때문에 이에 대한 모니터링이 중요하다. 사용자의 비만 여부는 사용자의 EMR 데이터를 통해 판단이 가능하다.

흡연의 경우 뚜렷한 연관성이 증명된 것은 아니지만 IARC에서는 흡연 역시 발암 위험인자로 구별하였다. 바이러스성 간염이 있는 환자가 하루에 20개비 이상의 흡연을 하게 되면 간암의 발병위험이 의미있게 증가하는 것으로 나타났다. 사용자의 흡연량, 여부에 대한 데이터는 웨어러블 디바이스, 스마트폰 또는 장내미생물 검사를 통해 가능하다.

간암 발생과 재발을 촉진하는 주요 유전자인 톤이비피(TonEBP) 존재하는지 유전체 검사를 통해 판별해 낸다. 대한민국의 간암 발생률을 조사한 결과 5배나 남자가 높았다. 따라서 남자일 경우 확률을 여자보다 높게 설정한다. 간암의 가족력이 있으면 젊은 나이에도 간암이 발생할 수 있다. 간암 환자 2,242명을 분석한 결과, 7,4%가 간세포암 가족력이 있었다. 간암의 가족력이 있는 환자군은 평균 52세에, 가족력이 없는 환자군은 평균 57세에 간암이 발병하였다. 특히 만성 B형 간염자가 가족력까지 있으면 45살 이전에 간암이 발생할 확률이 큰 폭으로 증가했다. 사용자의 가족력은 EMR을 통해 파악 가능하다. 그 외 흔한 원인은 아니지만 아플라톡신 섭취, 유전적 이상 질환인 선천적 혈색소증, αl-antitrypsin 결핍증 등이 간암의 위험도를 높일 수 있다고 알려져 있다.

6개월마다의 조기 검진은 간암으로 인한 사망률을 37%나 낮추는 결과를 보였다. 일반적인 암의 조기 검진을 위한 대상은 성인 모두가 될 수 있지만 앞에서 언급한 것과 같이 간암의 경우 위험군이 비교적 분명하기 때문에 조기진단을 통한 주기적인 검진이 효과적이다. 2011년 스티븐 잡스는 암으로 죽기 전, 10만 달러를 지불하고 유전체 분석을 통해 암 관련 변이 유전자를 찾았지만 이를 표적으로 하는 치료제가 없어서 결국 치료를 받지 못했다. 하지만 적어도 그는 자신의 암 발생 가능성을 알고 있었다는 점에서 다른 암 환자들 보다는 낫다고 생각한다. 지금은 유전체 염기서열 분석의 비용 또한 낮아지고 있는 추세이기 때문에, 쉽게 자신의 질병 발생 확률에 대한 정보를 미리 얻을 수 있다. 조기 진단을 통한 정기검진, 생활습관 변화 등을 통한 다가올 질병에 미리 대처하는 모습을 보인다면 간암이 발생했을 때 빠른 진단, 치료를 통해서 생존률 또한 높일 수 있다고 생각한다.

https://ko.wikipedia.org/wiki/간암

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